Phim "Chuyện gì khó - Có má lo" bắt đầu khi vụ tai nạn xảy ra giữa khu hẻm trong đêm muộn, nạn nhân (đột nhiên bị té ngã giữa xóm dẫn đến hôn mê) là bà Dư - người phụ quán hủ tíu của bà Ngọc Nữ, người phụ nữ khá bí hiểm sống trong xóm trọ.
Mọi người trong hẻm đều cho rằng đây là một tai nạn bình thường nhưng Kiên Cường không cho rằng như vậy. Kiên Cường vốn là thầy giáo ở một trung tâm yoga, bà Dư có làm thêm việc quét dọn ở đó.
Anh phát hiện ra trước khi bị ngã, bà Dư có những biểu hiện thấp thỏm lo sợ, có cả tin nhắn nặc danh đe dọa bà. Với bản tính luôn lo lắng cho người khác, Kiên Cường quyết định vào xóm trọ để điều tra tìm ra sự thật.
Trong quá trình âm thầm thu thập chứng cứ, điều tra, Kiên Cường dần phát hiện ra những câu chuyện bí mật, những góc khuất không biết bày tỏ cùng ai của mỗi người trong xóm trọ.
Đó là bà Ngọc Nữ (NSƯT Kim Phương) - người phụ nữ tưởng rằng luôn cứng rắn, mạnh mẽ và có phần khắt khe với con cái nhưng thực chất là người luôn yêu thương, bảo vệ gia đình.
Đó là Dũng (Quốc Trầm), con trai bà Nữ - dù tỏ ra rất hài lòng với hiện tại nhưng anh luôn chịu áp lực lớn từ mẹ của mình vì bổn phận làm trụ cột gia đình.
Đó là Dịu (Lâm Vỹ Dạ), con dâu bà Nữ cá tính mạnh mẽ, cô chạy xe ôm, làm shipper và mê tốc độ. Tuy bên ngoài cá tính nhưng thực chất cô là người dễ tổn thương và tự ti.
Đó là bà Sáu Bánh Bèo (Ngọc Lan) - dù vẻ ngoài dữ dằn ghê gớm, luôn khoe con cái hiếu thuận, nhưng thực ra con trai đi tù vì tội trộm cắp. Bà Sáu xấu hổ không muốn ai biết nên đã vẽ lên một hình ảnh khiến cho mọi người ghen tị.
Hay ông Chín Mát Xa (Hà Linh), chồng bà Sáu - sợ vợ nhưng lại có một mối tình tri kỉ với cô Mến cạo mặt, lấy ráy tai luôn biết cách "rót mật vào tai" ông.
Đặc biệt, trong khu phố này, dưới sự dẫn dắt của bà tổ trưởng dân phố Ngọc Nữ, những người phụ nữ đều mạnh mẽ, nhanh nhẹn và thuộc tuýp người hành động; còn đàn ông lại nhẹ nhàng, trầm lắng và nhút nhát…
Họ cùng nhau xây dựng nên một câu chuyện vừa hài hước nhưng cũng không thiếu những lúc nghĩa tình, "tối lửa tắt đèn" có nhau của những con người bình dân Sài Gòn.
"Cũng đã từ rất lâu rồi, tôi mới nhận lời tham gia thực hiện một bộ phim sitcom (hài kịch tình huống). Lí do tôi nhận lời là vì tôi cảm thấy ý tưởng và kịch bản của bộ phim "Chuyện gì khó – Có má lo" rất thú vị", đạo diễn Văn Công Viễn chia sẻ.
