Phim là một trong hai dự án Việt gây chú ý trên phòng vé - bên cạnh Nhà bà Nữ (Trấn Thành đạo diễn). Dù mang tên "Chị chị em em 2", phim có nội dung độc lập với "Chị chị em em 1" (Kathy Uyên đạo diễn, năm 2019).
Lấy bối cảnh Sài Gòn đầu thế kỷ 20, phim mượn cảm hứng giai thoại của hai mỹ nhân xưa - Ba Trà (Trần Ngọc Trà) và Tư Nhị (Marianne Nhị). Trong cuốn Sài Gòn tả pí lù (học giả Vương Hổng Sển), Ba Trà được miêu tả là đệ nhất hoa khôi ở Nam kỳ, có nhiều công tử vây quanh cung phụng. Về sau, Tư Nhị - một mỹ nhân gốc Khmer - được Ba Trà dìu dắt, trở thành bạn thân. Mối quan hệ dần rạn nứt khi nhiều người chuyển sang si mê, đeo đuổi Tư Nhị.
Không khác biệt nhiều so với giai thoại, kịch bản Chị chị em em 2 xoáy sâu vào câu chuyện tranh quyền đoạt vị. Xem trailer, khán giả có thể hình dung khoảng 80% câu chuyện, phim chỉ làm rõ hơn quá trình trở thành đệ nhất mỹ nhân của Tư Nhị (Ngọc Trinh đóng). Cô vốn là thiếu nữ xuất thân nghèo khổ. Để kiếm tiền cho mẹ chữa bệnh, cô bán thân vào nhà thổ, nung nấu mong muốn thoát cảnh cơ hàn.
Tình cờ chạm mặt Ba Trà (Minh Hằng đóng), cô ngưỡng mộ và quyết tâm bước vào giới thượng lưu. Tư Nhị lên kế hoạch lừa gạt để được đàn chị dạy cách "trở thành mỹ nhân hạng nhất".
